Опухоль потребовала пять операций одновременно

В 2016 году у Виктора К. был выявлен рак анального канала. Опухоль в этой локализации вызывала не только чрезвычайно сильные боли, но и практически сделала человека инвалидом, так как ему было сложно передвигаться и сидеть. Пациенту была назначена радиотерапии, которая избавила его от рака, но вызвала побочное явление – лучевое повреждение тканей промежности. На фоне развития сложной лучевой болезни у мужчины был выявлен вторичный рак – в правом надпочечнике.

В МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России пациент поступил уже в крайне тяжелом состоянии с хронической постлучевой язвой перианальной области и тотальным разрушением анального канала. Его состояние усугубляла 12-сантиметровая опухоль правого надпочечника. Она оттесняла нижнюю полую вену и правую почку, к тому же врачи не исключали инвазию данного образования в печень.

После детального дообследования на консилиуме приняли решение выполнить пациенту одномоментно несколько хирургических операций: верхнюю срединную лапаротомию, адреналэктомию справа, парааортальную, паракавальную и подвздошно-тазовую лимфаденэктомию, брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки с пластикой тазового дна перемещенным кожно-мышечным V-RAM. Операцию возглавил академик РАН, главный онколог Минздрава России Андрей Каприн. Ему ассистировали два ведущих онкохирурга МРНЦ имени А.Ф. Цыба: заведующий отделением хирургического и консервативного лечения лучевых болезней с группой реконструктивно-пластической хирургии Валерий Коротков и к.м.н., сосудистый хирург отделения Владимир Иофик.

Врачи боролись за здоровье пациента более 6 часов. Фактически ему было проведено одновременно 5 сложнейших хирургических операций. Андрей Каприн отметил, что в НМИЦ радиологии Минздрава России пациенты зачастую поступают с очень сложными сочетанными онкозаболеваниями, когда у них не одна, а сразу несколько опухолей, поэтому Центр нуждается в тарифной поддержке, чтобы больным можно было одномоментно сделать сразу несколько операций.

Отделение хирургического и консервативного лечения лучевых болезней с группой реконструктивно-пластической хирургии МРНЦ имени А.Ф. Цыба – это единственное отделение в Российской Федерации, где спасают людей от тяжелейших форм лучевых патологий. В настоящее время пациент переведен в палату из реанимации, он активен и готовится к выписке.

Всемирная ассамблея здравоохранения приняла глобальную стратегию по устранению рака шейки матки

Всемирная ассамблея здравоохранения представила глобальную стратегию, которая позволит ускорить элиминацию рака шейки матки. Информация об этом размещена на сайте ВОЗ.

По данным ВОЗ, в 2018 году болезнь унесла жизни 300 тыс. женщин по всему миру. Наиболее страдают страны с низким и средним уровнем дохода, на которые пришлось 90% смертей.

Главная причина развития рака шейки матки – вирус папилломы человека (ВПЧ), против которого разработаны эффективные вакцины. Однако к 2020 году менее четверти бедных стран включили вакцинацию от ВПЧ в национальные планы иммунизации, а среди государств с высоким уровнем дохода это сделали 85%, отмечает ВОЗ.

Согласно стратегии ВОЗ, все страны должны достигнуть показателя заболеваемости менее 4 случаев на 100 тыс. женщин и в дальнейшем поддерживать его на таком уровне. Тогда болезнь можно будет считать побежденной.

Организация определила главные принципы в своей стратегии – вакцинация, скрининг и лечение предраковых изменений, лечение и паллиативная помощь при инвазивном раке шейки матки. Из данных принципов вытекают цели, которые должны быть достигнуты к 2030 году во всех странах:

  • вакцинация от ВПЧ 90% девочек к 15-летнему возрасту;
  • скрининг 70% женщин к 35-летнему возрасту и повторный скрининг к 45 годам;
  • получение лечения 90% женщин с раком шейки матки.

По оценкам экспертов, такие действия помогут предотвратить до 70 млн. случаев заболевания и 62 млн. смертей к 2120 году. Выполнение стратегии спасет жизни и в ближайшее время, снизив заболеваемость на 10% к 2030 году, считает ВОЗ.

Источник: medvestnik.ru

Действительно ли дезодоранты увеличивают риск рака молочной железы?

Время от времени можно встретить утверждения, что регулярное использование дезодорантов, имеющих в своем составе алюминий, увеличивает риск развития рака груди. На чем основаны эти мнения и справедливы ли они?

Результаты исследований последних лет доказали наличие веществ, которые при попадании в человеческий организм могут имитировать функции эстрогена в организме или вступать с ним во взаимодействие. Как правило, это сложные органические молекулы, но есть среди этих веществ и некоторые металлы, в том числе алюминий и кадмий.

Как известно, эстрогеноподобные соединения обладают свойством провоцировать перерождение здоровых клеток молочной железы в клетки злокачественные. В составе большинства дезодорантов и антиперспирантов содержатся жидкости, содержащие алюминий. Именно соли алюминия позволяют ограничивать выделение пота на поверхность кожи. При нанесении дезодоранта на кожу (обычно в местах, прилегающих к зоне молочной железы) ионы этого металла свободно попадают в организм.

Алюминий, кроме того, присутствует в воде и почве, поглощается продуктами питания. Однако то небольшое количество металла, которое попадает в организм, почти полностью выводится из него вместе с мочой.

В ходе ряда изысканий (в частности, работы Доктора Криса Эксли из Кильского университета) последних лет у двух групп женщин, страдающих раком молочной железы, был обнаружен повышенный уровень алюминия в тканях этого органа. Однако специалисты Национального Института Рака в США утверждают, что данные этих исследований не являются достаточным доказательством наличия связи между содержащимся в антиперспирантах металлом и раком груди. Почему?

Во-первых, в исследованиях участвовало слишком малое количество женщин (не более 20), что не дает возможности считать выводы достоверными. Во-вторых, количество алюминия в тканях молочной железы у женщин было слишком разным, чтобы можно было делать какие-то выводы. В-третьих, нет никаких доказательств факта, что алюминий попал в ткани молочной железы этих женщин именно из дезодорантов. Кроме того, что исследование никак не доказало наличие связи между наличием алюминия в тканях и появлением опухоли.

Для изучения возможной зависимости между применением дезодорантов и появлением онкологического процесса в молочной железе было проведено еще одно масштабное исследование. В нем участвовала большая группа женщин самых разных возрастов (от 20 до 74 лет). Результат исследования показал, что женщины, регулярно использующие дезодоранты, не имели более высокий риск развития рака груди, чем остальные.

На сегодняшний день эксперты в области здравоохранения и специалисты, занимающиеся проблемой появления рака у человека, признают, что достоверная связь между применением антиперспирантов и раком молочной железы не найдена. Ни эпидемиологических, ни экспериментальных данных в защиту теории о связи между дезодорантами и раком молочной железы нет. Все составляющие вещества антиперспирантов тщательно исследуются в соответствии со строгими стандартами их безвредности для организма.

Исследования, проведенные в последние годы, могут уменьшить обеспокоенность многих о том, что использование таких средств гигиены как дезодоранты, увеличивает риск развития рака молочной железы

Таргетная терапия и терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy). Что мы понимаем под этими терминами и чего нам ждать дальше?

За последние несколько лет наш онкологический словарь пополнился рядом новых терминов, в числе которых присутствуют как уже привычные англицизмы, такие как «таргетная терапия», «чек-пойнт ингибиторы», так и термины, к которым мы еще не привыкли, например терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy). При этом далеко не всегда мы задумываемся над тем, что же конкретно обозначают эти термины и как они между собой соотносятся.

Термин «таргетная терапия» появился относительно давно, но, несмотря на это, разные специалисты до сих пор трактуют его очень по-разному. Согласно определению FDA таргетная терапия – это вид противоопухолевого лечения, назначению которого в обязательном порядке должен предшествовать тест, позволяющий на основании выявления «молекулярного» предсказательного фактора (рецептора, специфической мутации и т.д.) выделить пациентов, которые выиграют от назначения данной терапии. Классическими примерами подобного понимания таргетной терапии являются трастузумаб (при «позитивном» результате HER2-теста препарат эффективен и должен быть назначен, при негативном – не будет эффективен и назначаться не должен), тамоксифен (требуется тест на экспрессию рецепторов эстрогенов, предсказывающую его эффективность), кризотиниб (требуется тест на наличие транслокации с участием гена, кодирующего ALK) и т.д. При этом, правда, «по умолчанию» подразумевается, что когда мы говорим о таргетной терапии, речь идет именно о препаратах, не относящихся к цитостатикам, а тест должен быть именно молекулярным. Например, прекрасное предсказательное значение гистологического заключения «герминогенная опухоль» в отношении эффективности цисплатина не относит этот препарат к классу таргетных, хотя по эффективности в таргетной популяции больных герминогенными опухолями цисплатин оставляет далеко позади многие новейшие таргетные препараты в их областях применения.

Но вот согласно определению на сайте Национального института рака США (NCI) таргетную терапию описывают уже совсем по-другому – как использование препаратов, которые приводят к противоопухолевому эффекту за счет воздействия на определенные молекулы (молекулярные мишени), вовлеченные в рост, прогрессирование и распространение опухолевых клеток. Другими словами, согласно этому определению совершенно необязательно, чтобы у препарата имелся сопутствующий тест на наличие мишени (companion diagnostic), предсказывающий эффективность терапии у конкретного пациента. Достаточно, чтобы лекарство было просто разработано для воздействия на определенную мишень. Классическими примерами подобного расширенного толкования таргетной терапии являются бевацизумаб и другие препараты с заявленным антиангиогенным действием, m-TOR ингибиторы (эверолимус и т.д.), ингибиторы CDK 4/6, которые назначаются «по диагнозу», без определения мишени в опухоли конкретного пациента. Т.е., с одной стороны, мы подразумеваем, что действие лекарства направлено на блокаду известного сигнального пути, зависимого от молекулярной мишени, однако факт ее наличия (или выраженности экспрессии, активации данного сигнального пути) не обладает предсказательным эффектом и, соответственно, ее определение перед началом терапии не требуется. По сути, под это определение могли бы попасть и многие цитостатики, для которых мы знаем специфичные мишени – например, тимидилат-синтаза для 5-фторурацила или топоизомераза II для антрациклинов, однако, как было сказано выше, цитостатики «исключены» из спектра таргетных препаратов «по умолчанию», хотя и без объяснения причин.

При этом мы прекрасно видим, что, несмотря на то, что мишень для цитостатиков или «псевдотаргетов» в той или иной мере формально задействована в патогенезе любой опухоли (трудно представить себе жизнедеятельность опухоли без ангиогенеза или клеточный цикл без топоизомеразы-II или CDK 4/6), эффект от их использования ограничивается лишь определенными нозологиями, в то время как при других они неэффективны. Но проблема, как нам кажется, не в препаратах, а в мишенях. Очевидно, что не все мишени «созданы равными» и некоторые из них при формальном наличии в опухолевых клетках могут быть просто не важны при определенных типах опухолей (и крайне важны при других типах). Таким образом, скорее всего, когда речь идет о выборочной активности препарата (в этих опухолях работает, в этих нет), то причина не в препарате. Препарат будет достигать своей мишени вне зависимости от того, расположена ли она в клетках рака молочной железы или в клетках рака кишки. Проблема в самой «мишени» – далеко не все мишени (рецепторы, молекулы-передатчики, ферменты) одинаково важны для всех опухолей, где-то они просто есть, но существенной роль для жизнедеятельности опухолевой клетки не несут.

В связи с этим даже для препаратов, имеющих четкий предсказательный маркер, не говоря уже о цитостатиках или «псевдотаргетах», зарегистрированные (т.е. содержащиеся в официальных инструкциях) области применения до недавнего времени ограничивались только строго оговоренными нозологическими формами, при которых были проведены регистрационные испытания. Нам официально разрешается применять трастузумаб при раке молочной железы и желудка с гиперэкспрессией (амплификацией) HER2, но не разрешается, например, при остеогенной саркоме, где частота экспрессии рецептора тоже достаточно велика. В рамках инструкции мы можем применять эверолимус при раке молочной железы, нейроэндокринных опухолях и раке почки, но не при других заболеваниях, где подразумевается задействованность m-TOR-зависимого пути, но не было регистрационных клинических исследований. С одной стороны, учитывая вышесказанное, это разумно, т.к. препятствует назначению препаратов при опухолях, где формально есть мишень, но не будет эффекта. Так, например, несмотря на наличие высокой экспрессии HER2 в остеогенных саркомах, трастузумаб оказался неэффективен при этом заболевании, а доксорубицин не стоит применять при раке толстой кишки, как и 5-фторурацил при мягкотканых саркомах (несмотря на то, что формально мишени к этим препаратам в них есть). Неэффективен (или почти не эффективен) цетуксимаб при других эпителиальных опухолях с экспрессией EGFR, кроме рака кишки и опухолей головы и шеи. С другой стороны, это во многом ограничивает применение таргетных препаратов при опухолях, где они оказались эффективны, но неинтересны для компании в отношении регистрации показания. Так, думаю, небезынтересно будет отметить, что аббревиатура ALK расшифровывается как киназа анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase) по названию заболевания, при котором она впервые была описана. Однако, несмотря на наличие клинических исследований, подтверждающих эффективность кризотиниба при этом заболевании, он до сих пор не имеет регистрации по показанию «лечение ALK-позитивных анапластических лимфом». Разумеется, мы все равно назначаем таргетные и «псевдотаргетные» препараты вне рамок официальных показаний, хотя и это делаем это с разной степенью успеха и обоснованности. Цитостатики и псевдотаргеты вне показаний чаще всего назначаются эмпирически, в качестве терапии последнего шанса (например, трудно назвать опухоли, при которых на определенном этапе мы не пытались «дать» бевацизумаб, эверолимус, антрациклины или препараты платины). Успешность подобного подхода обычно очень невелика, хотя иногда и встречаются экстраординарные ответы, которые и подвигают нас к последующим попыткам подобной терапии «последнего шанса». Однако в связи с отсутствием предсказательного теста для этой группы препаратов доля успешных попыток вряд ли будет велика и в дальнейшем.

Другая ситуация с препаратами, имеющими доказанный предсказательный тест по зарегистрированным показаниям, которые достаточно часто оказываются активны при наличии мишени в других опухолях за пределами официальной регистрации. Беда в том, что эти мишени за пределами зарегистрированных показаний встречаются весьма редко, из-за чего отчасти эти потенциальные новые показания так и не становятся зарегистрированными. Так, например, при наличии мутации BRAF V600E ответ наблюдается при достаточно широком спектре опухолей, не входящих в список официально одобренных показаний. Мне, например, посчастливилось наблюдать драматический ответ BRAF V600E мутированной злокачественной одонтогенной опухоли (амелобластная саркома), резистентной к предшествующей химиотерапии и лучевой терапии, на комбинацию анти-BRAF/MEK-препаратов. Но несмотря на то, что сейчас все больше данных об эффективности подобной терапии при одонтогенных опухолях с мутацией BRAF, мы вряд ли увидим их в списке зарегистрированных показаний к применению. Хотя стоит отметить, что при некоторых из официальных показаний, например, колоректальном раке с мутацией BRAF V600E (по этому показанию зарегистрирован энкорафениб), эффект хотя и наблюдается, но он далек от драматического, наблюдаемого, например, при применении анти-BRAF-терапии при меланоме, а комбинация с MEK-ингибиторами, прекрасно зарекомендовавшая себя при других опухолях, не усиливает эффект анти-BRAF-терапии при колоректальном раке.

Еще менее однозначная ситуация с таргетными препаратами, для которых предсказательным тестом является не выявление определенной мутации, а определение «количества» мишени – гиперэкспрессия белка или амплификация гена. С одной стороны, подобные количественно определяемые «мишени» встречаются достаточно широко, с другой – направленные на них препараты обладают весьма вариабельной эффективностью вне рамок официальных показаний. Например, как было описано выше, использование трастузумаба при остеогенной саркоме, да и при раке кишки и раке легкого, не показало эффекта, сопоставимого с эффективностью при HER2-позитивном раке молочной железы. Это же касается и, например, антиэстрогенов, которые работают далеко не при всех опухолях, имеющих экспрессию их рецепторов. Новым примером подобного предсказательного теста можно назвать и экспрессию PD-L1 для назначения ингибиторов контрольных точек иммунитета: где-то, как, например, в лечении меланомы и рака почки, этот предиктор не работает вообще, где-то работает очень вариабельно (разные пороговые величины экспрессии, разные клетки, на которых необходимо ее определять и т.д.). Однако в целом факт остается фактом – до недавнего времени даже при наличии четко обозначенного предсказательного текста регистрация таргетных препаратов проводилась по нозологическому признаку (показания включали требования наличия и определенного диагноза и наличия мишени).

Однако в 2017 году произошли два события, изменившие привычную парадигму исследований и использования противоопухолевых препаратов. Во-первых, благодаря результатам исследования в области применения ингибиторов контрольных точек иммунитета (пембролизумаб) для лечения опухолей с микросателлитной нестабильностью (MSI-high) мы получили новое понятие – disease-agnostic therapy (терапия, не зависящая от заболевания). Оказалось, что классическое исследование по типу basket-trial, в которое больные включаются по факту наличия мишени для терапии вне зависимости от морфологического варианта заболевания, может быть регистрационным. Увы, большинство подобных исследований до недавнего времени терпели неудачу не только в отношении регистрации, а даже в отношении доказательства эффекта терапии – показать высокую эффективность исследуемых препаратов не удавалось либо эффект наблюдался при ограниченном спектре нозологий, не влиявших на «суммарную» результативность в исследовании. И это, как нам кажется, было связано не с тем, что исследовались «плохие препараты», а с тем, что мишень была «не та». В большинстве таких исследований даже среди «заболеваний-ответчиков» эффекты не были впечатляющими по частоте, глубине и длительности, что свидетельствовало об ограниченном значении мишени для опухолевой прогрессии.

В рамках же регистрационного исследования (по факту не являвшегося классическим исследованием-корзинкой, а представленного пятью мультикогортными однорукавными многоцентровыми исследованиями KEYNOTE-016, -164, -012, -028 и -158) действительно высокая эффективность пембролизумаба была получена при всех вариантах опухолей с микросателлитной нестабильностью. Таким образом, впервые в нашей практике препарат был одобрен для применения по факту наличия мишени (точнее, предсказательного фактора – микросателлитной нестабильности, т.к. сама по себе микросателлитная нестабильность мишенью для пембролизумаба не является, а лишь предсказывает его эффект) вне зависимости от гистологического типа опухоли. Во многом, как нам кажется, это было связано с тем, что группа больных с MSI-high опухолями все же относительно малочисленна в целом и нет (кроме колоректального рака и рака эндометрия) каких-либо типов опухоли, при котором эти больные встречались бы относительно часто. В связи с этим регулятор счел здесь возможным дать регистрацию «оптом», не требуя отдельных исследований для каждой из нозологий. Но продолжение не заставило себя долго ждать. И через некоторое время мы увидели, что подобный вариант регистрации возможен не только для иммунотерапии (которая по умолчанию воспринималась как относительно «универсальный» вариант лечения, эффекты от которого наблюдаются в той или иной мере при любом гистологическом типе опухоли), но и при классической таргетной терапии с использованием малых молекул. Главное, чтобы мишень действительно была значимой для любого типа опухоли. Думаю, вы догадались, что речь идет об ингибиторах NTRK; данные о потрясающей эффективности первого из представителей этого класса (ларотректиниб) были озвучены в том же 2017 году. Как и в исследовании с пембролизумабом, речь шла об исследовании, где группа формируется не по нозологии, а по наличию «мишени», только критерием отбора была транслокация с участием NTRK, а не наличие микросателлитной нестабильности. И также как в отношении микросателлитной нестабильности, для NTRK является верным утверждение, что опухоли с этой мишенью встречаются в пределах очень многих нозологий, но нигде не «концентрируются» (для NTRK при большинстве нозологий это 1% или менее от общего числа больных). Но там, где эта мишень есть, она действительно является крайне значимой, подтверждением чему являлось почти 80% частота объективных ответов в регистрационном исследовании.

Но что же заставило нас вернуться к этой теме, с учетом того, что с момента появления термина «таргетная терапия» прошло уже около 20 лет, а disease-agnostic therapy, пока до сих пор не получившая «удобоваримого» русскоязычного эквивалента, все же появилась в нашем лексиконе уже около 3 лет назад? Нам кажется, что мы стоим на пороге появления нового класса (вида) противоопухолевой терапии – disease-agnostic таргетная химиотерапия. Звучит сложно, но по-другому свою реакцию от появления на горизонте конъюгированного моноклонального антитела трастузумаб дерукстекана мне трудно передать. Несмотря на то, что как минимум одно (если не брать ряд препаратов с узкой направленностью, недоступных пока в нашей стране, или направленных на лечение гемобластозов) конъюгированное антитело в нашем распоряжении уже есть – трастузумаб эмтанзин, новое конъюгированное моноклональное антитело хотя и направлено на ту же мишень (HER2), но абсолютно не является «идеологическим аналогом» уже существующего лекарства. Однако об этом чуть позже (продолжение следует).

Стоит ли опасаться назначения ингибиторов контрольных точек у пожилых больных?

Может ли старение иммунной системы (иммуносценция) влиять на эффективность иммунотерапии у пациентов пожилого возраста? К сожалению, ключевые исследования по изучению ингибиторов контрольных точек не были направлены на решение этого вопроса. В небольшом исследовании, результаты которого были опубликованы в Журнале гериартрии, авторы изучали токсичность (первичная цель) и эффективность (вторичная цель) ингибиторов контрольных точек у пациентов с почечно-клеточным и уротелиальным раком старше 75 лет по сравнению с более молодой популяцией.

99 пациентов, проходивших лечение в период с 2015 по 2019 годы и получивших атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб или ипилимумаб, были включены в исследование. Частота иммуноопосредованных нежелательных явлений (36,4% и 39,4%) и частота объективных ответов (59,4% и 41,0%) были сопоставимы между группами пациентов ≥75 и <75 лет. Пожилой возраст статистически не был связан с развитием токсичности или снижением частоты ответов на терапию. Наличие иммуноопосредованного нежелательного явления коррелировало с лучшей опухолеспецифической выживаемостью как в однофакторном, так и в многофакторном анализе. В 78,9% случаев иммуноопосредованная токсичность успешно купировалась кортикостероидами.

Авторы делают вывод, что, по-видимому, ингибиторы контрольных точек безопасны и эффективны в популяции пожилых пациентов с метастатическим раком почки или уротелиальным раком. Иммунотоксичность была ассоциирована с лучшим прогнозом.

Источник: Schulz GB, Rodler S, Szabados B, et al. Safety, efficacy and prognostic impact of immune checkpoint inhibitors in older patients with genitourinary cancers [published online ahead of print, 2020 Jun 18]. J Geriatr Oncol. 2020; S1879-4068(20)30115-6.

Новые возможности терапии уротелиального рака: клинический случай полного ответа на терапию атезолизумабом

Уротелиальный рак (УР) – одна из самых часто встречающихся злокачественных патологий мочевыводящих путей; по распространенности она занимает 7-е место в структуре онкопатологии у мужчин и 17-е место у женщин [1]. Возрастной и гендерный состав пациентов преимущественно включает в себя пациентов старше 55 лет, в основном – мужчин [1]. УР встречается у мужчин чаще, чем у женщин (соотношение 5:1), что связано с большим распространением среди мужчин курения и профессий, связанных с канцерогенными веществами, увеличивающими риск развития заболевания [2]. В течение практически трех десятилетий для пациентов с распространенным УР не было зарегистрировано ни одного препарата для терапии. Долгое время золотым стандартом терапевтического лечения была химиотерапия на основе комбинаций с включением препаратов платины: гемцитабин + цисплатин или гемцитабин + карбоплатин. Однако с появлением современных иммуноонкологических препаратов у больных с УР появился шанс на значительное улучшение исхода при, что немаловажно, хорошей переносимости лечения.

Атезолизумаб – ингибитор PD-L1, первый онкоиммунологический препарат, одобренный для применения у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря [3]. Препарат комплексно стимулирует противоопухолевый иммунный ответ, восстанавливает активность T-клеток и усиливает активацию новых иммунных клеток в лимфатических узлах [3]. Результаты многоцентрового международного исследования IMvigor130 (III фаза) показали, что сочетание атезолизумаба и химиотерапии на основе препаратов платины демонстрирует статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания. Более того, исследование продемонстрировало, что среди популяции исследования были также и пациенты, показавшие полный ответ на проводимую терапию атезолизумабом [4].

Приводим клинический пример лечения больного уротелиальным раком, которому проводилось комбинированное лечение, включая активную хирургическую тактику и химиотерапевтическое лечение, после чего пациент был включен в международный протокол исследования IMVigor130. Данный клинический случай отражает классическое течение болезни и, что немаловажно, типичный соматический статус у большинства больных. При этом благодаря терапии атезолизумабом нам удалось добиться полного ответа и регрессии заболевания, которая сохраняется и до настоящего момента.

В 2012 году пациент Х., 1936 г.р., обратился с жалобами на макрогематурию по месту жительства, был обследован, в результате чего обнаружена опухоль мочевого пузыря размерами до 3 см. Ему была выполнена первичная трансуртеральная резекция и гистологически был поставлен уротериальный рак G1. Больной был оставлен под динамическое наблюдение. В последующем ему неоднократно проводились ТУР по поводу рецидивов: в мае 2012, в ноябре и апреле 2013. В декабре 2013 с очередным рецидивом заболевания пациент поступил в МНИОИ им. П.А. Герцена.

При обследовании выявлены экзофитные папиллярные образования, по МРТ отмечалась инвазия в мышечной слой стенки. Емкость мочевого пузыря сокращена до 50 мл. По данным обследования (КТ ОГК, ОБП) отдаленных метастазов не наблюдалось.

Была выполнена цистпростатвезикулэктомия с пластикой мочевого пузыря сегментом тонкой кишки. По результатам гистологического исследования подтвердилось, что у пациента неинвазивный высокодифференцированный процесс: УР G1 с мультифокальным ростом, субтотальным поражением мочевого пузыря, без инвазии в мышечную стенку; метастазов опухоли в удаленных лимфоузлах не обнаружено.

После этого больной был оставлен под динамическое наблюдение. Через полгода, 01.06.2014, у больного возник рецидив: по результатам КТ была обнаружена опухоль верхних мочевых путей, в средней группе чашечек, лоханке правой почки размерами 28×18 мм. По данным комплексного обследования (ОСГ, МРТ малого таза, УЗИ, КТ ОБП) другой очаговой патологии выявлено не было. Больному был поставлен диагноз – рак лоханки правой почки III ст. В МНИОИ им. П.А. Герцена было проведено хирургическое лечение: нефруретерэктомия, забрюшинная лимфаденэктомия. В результате гистологии был обнаружен инвазивный низкодифференцированный процесс: уротелиальная карцинома G3 с признаками инвазивного роста, распространением на лоханочно-мочеточниковый сегмент, инвазией клетчатки лоханки почки. Но в то же время в 25 удаленных ЛУ метастазов выявлено не было. Больной был оставлен под динамическое наблюдение. В течение последующих 32 месяцев признаков рецидива или прогрессирования заболевания не наблюдалось.

В марте 2017 года было выявлено прогрессирование опухолевого процесса, а именно были выявлены метастазы в забрюшинных ЛУ (см. рис.1). Был поставлен диагноз: первично-множественный метахронный рак. Рак мочевого пузыря I ст. Состояние после неоднократных ТУР мочевого пузыря. Состояние после хирургического лечения (цистпростатвезикулэктомия с пластикой мочевого пузыря сегментом тонкой кишки). Рак лоханки правой почки III ст. Состояние после хирургического лечения (нефруретерэктомия, забрюшинная лимфаденэктомия). Прогрессирование заболевания (метастазы в ретроперитонеальных лимфатических узлах). При этом у пациента ранее была диагностирована хроническая болезнь почек (ХБП) 3б стадии, ИБС (стенокардия напряжения ФК III), гипертоническая болезнь III ст., 3 ст., компенсированная на фоне терапии, а также хроническая анемия сочетанного генеза за счет гематурии и железнодефицитных компонентов. Также он перенес в 2007 году аортокоронарное шунтирование.

Результаты КТ от 21.03.2017

Рисунок 1. Результаты КТ от 21.03.2017.

Больному было предложено участвовать в международном клиническом исследовании IMVigor130. Изначально в это исследование включали больных, у которых были противопоказания для назначения цисплатина. Биохимический анализ крови данного больного подтверждал противопоказания для назначения цисплатина: мочевина 22,4 ммоль/л, креатинин 168,3 мкМ/л, скорость клубочковой фильтрации – 33 мл/мин. По результатам КТ от 21.03.2017 были обнаружены таргетные очаги в парааортальных ЛУ – 16 мм, а также нетаргетные очаги – метастазы в ЛУ брюшной полости, забрюшинного пространства.

В результате оценки скрининга больной был включен в исследование, рандомизирован в группу атезолизумаба/плацебо 1200 мг в комбинации с химиотерапией (гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни, карбоплатин AUC 4,5 в 1 день). По результатам первого курса терапии у больного отмечалась гематологическая токсичность: снижение лейкоцитов (с 5,3×109/л до 2,3×109/л), гемоглобина (с 91 г/л до 84 г/л), тромбоцитов (74×109/л), а также увеличение уровня креатинина с 198 мкМ/л до 249 мкМ/л. НЯ после первого курса терапии – анемия II степени, тромбоцитопения II степени, нейтропения II степени, а также нефротоксичность I степени, слабость, диспепсия и рвота.

После 2-го курса терапии клиническая ситуация ухудшилась: лейкоциты упали до 1,2×109/л, эритроциты – 2,6×109/л. Показатели гемоглобина составили 68 г/л, тромбоцитов – 24×109/л. Отмечалась гепатотоксичность, нефротоксичность; тромбоцитопения IV степени, анемия III степени, лейкоцитопения III степени, макрогематурия II степени, повышение креатинина II степени, а также гипертермия, в результате чего была отменена химиотерапия. После этого больной стал получать, как выяснилось в дальнейшем, монотерапию атезолизумабом. Через два месяца терапии (13.06.2017) была отмечена стабилизация заболевания (SD), новых очагов выявлено не было. Через 4 месяца сохраняется стабилизация заболевания с уменьшением таргетных очагов на 25% (до 12 мм) (см. рис.2). Через 8 месяцев терапии отмечается полный общий ответ на терапию атезолизумабом: ЛУ уменьшились до нормального размера (7 мм), новых очагов выявлено не было. Через 2 года, по данным КТ от 26.03.2019, сохраняется полная регрессия заболевания и контрольная КТ в мае 2020 года также подтвердила полный ответ на проведенную терапию (см. рис.3 и рис.4).

Результаты КТ от 15.08.2017

Рисунок 2. Результаты КТ от 15.08.2017.

Результаты КТ от 26.03.2019

Рисунок 3. Результаты КТ от 26.03.2019.

Результаты КТ от 06.05.2020

Рисунок 4. Результаты КТ от 06.05.2020.

Всего больной получил 54 курса препаратом атезолизумаб 1200 мг в период начиная с 2017-го года. При этом за время проводимой терапии из НЯ наблюдался только гипотериоз I степени, других нежелательных явлений выявлено не было. В настоящий момент больной продолжает терапию в рамках международного клинического протокола

FDA в ускоренном порядке одобрило комбинацию ниволумаба, ипилимумаба и химиотерапии в качестве первой линии терапии метастатического НМРЛ

26 мая 2020 года FDA одобрило комбинацию ниволумаба, ипилимумаба и двух циклов двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины в качестве первой линии терапии больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без мутации EGFR или транслокации ALK.

Эффективность данной комбинации изучалась в рандомизированном, открытом исследовании 3 фазы CHECKMATE-9LA (NCT03215706). Пациенты были рандомизированы в две группы. В одной группе пациенты получали комбинацию ниволумаба (360 мг, каждые 3 недели), ипилимумаба (1 мг/кг, каждые 6 недель) и два цикла химиотерапии на основе платиновых дуплетов (n=361). Во второй группе пациенты получали 4 цикла химиотерапии на основе платиновых дуплетов (n=358). Терапия ниволумабом и ипилимумабом продолжалась до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, но не более двух лет, если у пациентов не было прогрессирования заболевания.

В исследовании было продемонстрировано статистически значимое преимущество в общей выживаемости у пациентов, получавших комбинацию двойной иммунотерапии и химиотерапии, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию. Медиана общей выживаемости составила 14,1 месяца (95% ДИ 13,2-16,2) и 10,7 месяца (95% ДИ 9,5-12,5) в этих группах соответственно (HR=0,69).

Медина выживаемости без прогрессирования по оценке заслепленного независимого комитета была 6,8 месяца (95% ДИ 5,6-7,7) в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба и химиотерапии и 5 месяцев (95% ДИ 4,3-5,6) в группе химиотерапии (HR=0,70). Частота подтвержденных объективных ответов согласно оценке независимого комитета составила 38% (95% ДИ 33-43%) и 25% (95% ДИ 21-30%) соответственно. Медиана длительности ответа составила 10 месяцев в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба с химиотерапией и 5,1 месяца в группе химиотерапии.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у ≥20% пациентов, получавших комбинацию двойной иммунотерапии и двух циклов химиотерапии, были слабость, костно-мышечные боли, тошнота, диарея, сыпь, снижение аппетита, запор и зуд.

FDA сотрудничало с Австралийской Администрацией по Терапевтическим Продуктам (Australian Therapeutic Goods Administration, TGA), регулирующими органами в Канаде (Health Canada) и Сингапурским Управлением Науки и Здоровья (Health Sciences Authority, HSA) в рассмотрении подачи данного показания как часть проекта Project Orbis. FDA одобрило данное показание на 2 месяца раньше запланированного срока. Решение FDA и HSA было практически одновременным, в Австралийской TGA и Health Canada подача данного показания еще рассматривается.

Ранее было принято решение присвоить данной комбинации статус приоритетного рассмотрения и ускоренного одобрения.

Источник: веб-сайт FDA.

FDA одобрило атезолизумаб в качестве первой линии терапии PD-L1-позитивного метастатического немелкоклеточного рака легкого

18 мая 2020 года Управление по надзору над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило атезолизумаб для первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с высокой экспрессией PD-L1 (≥50% на опухолевых клетках [ОК ≥50%] или ≥10% на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль [ИК ≥10%]), без геномных опухолевых мутаций EGFR или ALK.

Также FDA одобрило тест VENTANA PD-L1 (SP142) (Ventana Medical Systems, Inc.) в качестве сопроводительной диагностики для выделения пациентов с НМРЛ для терапии атезолизумабом.

Эффективность атезолизумаба изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower110.

Пациенты, не получавшие ранее лечение по поводу метастатического заболевания, были рандомизированы (1:1) в группу атезолизумаба 1200 мг каждые 3 недели или в группу платиносодержащей химиотерапии. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В качестве главного показателя эффективности оценивалась общая выживаемость (ОВ).

Исследование продемонстрировало статистически значимое увеличение ОВ пациентов с высокой экспрессией PD-L1, получавших атезолизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими платиносодержащую химиотерапию. Медиана ОВ составила 20,2 месяца (95% ДИ 16,5 – НД) для пациентов в группе атезолизумаба по сравнению с 13,1 месяца (95% ДИ 7,4-16,5) в группе химиотерапии (HR=0,59; p=0,0106). В двух других подгруппах PD-L1 (ОК ≥5% или ИК ≥5%; ОК ≥1% или ИК ≥1%) не было зафиксировано статистически значимого различия в ОВ при промежуточном и финальном анализах.

Медиана выживаемости без прогрессирования по оценке исследователей составила 8,1 месяца (95% ДИ 6,8-11,0) в группе атезолизумаба и 5,0 месяцев (95% ДИ 4,2-5,7) в группе платиносодержащей химиотерапии (HR=0,63). Подтвержденная частота объективных ответов по оценке исследователей составила 38% (95% ДИ 29-48) и 29% (95% ДИ 20-39) соответственно.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥20%) при терапии атезолиумабом в монорежиме были слабость/астения.

Рекомендуемое дозирование атезолизумаба при НМРЛ составляет 840 мг каждые 2 недели, 1200 мг каждые 3 недели или 1680 мг каждые 4 недели, вводимые внутривенно в течение 60 минут.

Источник: веб-сайт FDA

screenshot_2_0[1]

Факторы, влияющие на иммунитет против рака

Исследователи из Школы медицины им. Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM) и онкологического центра Fox Chase, США, впервые показывают, что молекула с названием EGR4, известная главным образом своей ролью в мужской фертильности, служит критическим тормозом для иммунной активации.

Новое исследование, опубликованное онлайн в журнале EMBO Reports, показывает, что удаление EGR4 — эффективно освобождая тормоз — способствует активации так называемых T-клеток-киллеров, которые проникают в опухоли и атакуют их, тем самым повышая противораковый иммунитет.

В первоначальных экспериментах исследователи обнаружили, что активация Т-клеток связана с активацией EGR4. Затем они показали, что устранение EGR4 из иммунных клеток приводит к резкому увеличению передачи сигналов кальция и расширению популяций клеток T-хелперов 1-го типа (Th1).

Th1-клетки, в ответ на присутствие посторонних объектов, включая опухолевые клетки, активируют цитотоксические или киллерные Т-клетки, которые затем уничтожают «захватчика».

«Из нашей предыдущей работы мы знаем, что Т-клетки контролируют передачу сигналов кальция и что, когда внутриклеточный уровень кальция повышается, передача сигналов кальция может стимулировать активацию Т-клеток», — сказал доктор Соболофф.

Лаборатории Soboloff и Kappes затем изучили функциональное значение EGR4 для иммунитета к раку, используя модель меланомы на мышах, в которой у некоторых животных-хозяев отсутствовала экспрессия EGR4.

По сравнению с мышами с типичными уровнями EGR4 у других животных EGR4 обнаружены признаки увеличения популяции клеток Th1 и усиления противоракового иммунитета. В частности, у мышей с подавленным EGR4 опухоли уменьшались и становилось меньше метастазов, чем у мышей с нормальной экспрессией EGR4. В будущей работе группы Соболоффа и Каппеса планируют продолжить изучение стратегий таргетирования EGR4.

«Удаление EGR4, в частности, из Т-клеток пациента, а затем помещение этих клеток обратно в пациента, может быть жизнеспособным иммунотерапевтическим подходом», — сказал доктор Каппес.

Плюсы и минусы лучевой терапии

Женщины, проходящие лучевую терапию по многим видам рака, с большей вероятностью, чем мужчины, излечиваются. Но побочные эффекты у женщин болеетравматичны, — по словам одного из самых опытных медицинских специалистов по радиационной онкологии в Австралии.

Профессор медицинской радиации Университета Южной Австралии (UniSA) Ева Безак говорит, что женщины, как правило, более чувствительны к радиации, чем мужчины, и это не учитывается в международных рекомендациях по дозам облучения. Текущие рекомендации, как правило, основаны на росте и весе человека и радиобиологических реакциях в целом.

В статье, опубликованной в журнале «Критические обзоры по онкологии / гематологии» , профессор Безак и ее коллеги Луи де Курси из Университетского колледжа в Дублине и профессор Лоредана Марку из Университета Орадя в Румынии подчеркивают необходимость учета гендера при введении облучения.

«Понятно, что пол играет роль в возникновении и ответе на лечение многих заболеваний», — говорит профессор Безак.

«Например, уже хорошо известно, что мужчины более подвержаны раку головы, шеи и крови, а женщины более склонны к аутоиммунным заболеваниям, а также к развитию остеопороза».
Ученым также известно, что индивидуальные ответы на лучевую терапию до 80 процентов определяются генетикой.

«Следующим шагом является обеспечение того, чтобы мы использовали самцов и самок мышей в ходе наших доклинических испытаний, чтобы мы могли лучше понять, как гендер влияет на результаты лечения.
Также важно собрать данные ретроспективно, чтобы мы могли сравнить результаты лучевой терапии для мужчин и женщин, которым была назначена такаятерапия для одного типа рака».
Поскольку мужчины более устойчивы к радиации, чем женщины, их здоровые ткани лучше защищены при лучевом воздействии, с меньшим количеством побочных эффектов, но их долгосрочная и 5-летняя выживаемость хуже.

Различия в радиационных реакциях подчеркиваются двумя основными событиями в истории: авария на Чернобыльской АЭС в 1986 году и атомные бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в 1945 году.
Профессор Безак говорит, что после Хиросимы и Нагасаки заболеваемость раком в Японии была намного выше у женщин (58 процентов) по сравнению с мужчинами (35 процентов).

Аналогичным образом, после аварии на Чернобыльской АЭС миллионы девочек родились у облученных мужчин, а женщины подвергались большему риску эндокринного дисбаланса, рака щитовидной железы и опухолей головного мозга.
Причина, которая, по-видимому, дает женщинам некоторую защиту от радиации, — это женский гормон эстроген, который оказывает нейрозащитное действие при облучении головы.
«По мере того, как здравоохранение становится все более индивидуальным, пол становится фактором, который больше нельзя игнорировать. Это нужно учитывать как независимый прогностический фактор », — говорит профессор Безак.