Таргетная терапия и терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy). Что мы понимаем под этими терминами и чего нам ждать дальше?

За последние несколько лет наш онкологический словарь пополнился рядом новых терминов, в числе которых присутствуют как уже привычные англицизмы, такие как «таргетная терапия», «чек-пойнт ингибиторы», так и термины, к которым мы еще не привыкли, например терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy). При этом далеко не всегда мы задумываемся над тем, что же конкретно обозначают эти термины и как они между собой соотносятся.

Термин «таргетная терапия» появился относительно давно, но, несмотря на это, разные специалисты до сих пор трактуют его очень по-разному. Согласно определению FDA таргетная терапия – это вид противоопухолевого лечения, назначению которого в обязательном порядке должен предшествовать тест, позволяющий на основании выявления «молекулярного» предсказательного фактора (рецептора, специфической мутации и т.д.) выделить пациентов, которые выиграют от назначения данной терапии. Классическими примерами подобного понимания таргетной терапии являются трастузумаб (при «позитивном» результате HER2-теста препарат эффективен и должен быть назначен, при негативном – не будет эффективен и назначаться не должен), тамоксифен (требуется тест на экспрессию рецепторов эстрогенов, предсказывающую его эффективность), кризотиниб (требуется тест на наличие транслокации с участием гена, кодирующего ALK) и т.д. При этом, правда, «по умолчанию» подразумевается, что когда мы говорим о таргетной терапии, речь идет именно о препаратах, не относящихся к цитостатикам, а тест должен быть именно молекулярным. Например, прекрасное предсказательное значение гистологического заключения «герминогенная опухоль» в отношении эффективности цисплатина не относит этот препарат к классу таргетных, хотя по эффективности в таргетной популяции больных герминогенными опухолями цисплатин оставляет далеко позади многие новейшие таргетные препараты в их областях применения.

Но вот согласно определению на сайте Национального института рака США (NCI) таргетную терапию описывают уже совсем по-другому – как использование препаратов, которые приводят к противоопухолевому эффекту за счет воздействия на определенные молекулы (молекулярные мишени), вовлеченные в рост, прогрессирование и распространение опухолевых клеток. Другими словами, согласно этому определению совершенно необязательно, чтобы у препарата имелся сопутствующий тест на наличие мишени (companion diagnostic), предсказывающий эффективность терапии у конкретного пациента. Достаточно, чтобы лекарство было просто разработано для воздействия на определенную мишень. Классическими примерами подобного расширенного толкования таргетной терапии являются бевацизумаб и другие препараты с заявленным антиангиогенным действием, m-TOR ингибиторы (эверолимус и т.д.), ингибиторы CDK 4/6, которые назначаются «по диагнозу», без определения мишени в опухоли конкретного пациента. Т.е., с одной стороны, мы подразумеваем, что действие лекарства направлено на блокаду известного сигнального пути, зависимого от молекулярной мишени, однако факт ее наличия (или выраженности экспрессии, активации данного сигнального пути) не обладает предсказательным эффектом и, соответственно, ее определение перед началом терапии не требуется. По сути, под это определение могли бы попасть и многие цитостатики, для которых мы знаем специфичные мишени – например, тимидилат-синтаза для 5-фторурацила или топоизомераза II для антрациклинов, однако, как было сказано выше, цитостатики «исключены» из спектра таргетных препаратов «по умолчанию», хотя и без объяснения причин.

При этом мы прекрасно видим, что, несмотря на то, что мишень для цитостатиков или «псевдотаргетов» в той или иной мере формально задействована в патогенезе любой опухоли (трудно представить себе жизнедеятельность опухоли без ангиогенеза или клеточный цикл без топоизомеразы-II или CDK 4/6), эффект от их использования ограничивается лишь определенными нозологиями, в то время как при других они неэффективны. Но проблема, как нам кажется, не в препаратах, а в мишенях. Очевидно, что не все мишени «созданы равными» и некоторые из них при формальном наличии в опухолевых клетках могут быть просто не важны при определенных типах опухолей (и крайне важны при других типах). Таким образом, скорее всего, когда речь идет о выборочной активности препарата (в этих опухолях работает, в этих нет), то причина не в препарате. Препарат будет достигать своей мишени вне зависимости от того, расположена ли она в клетках рака молочной железы или в клетках рака кишки. Проблема в самой «мишени» – далеко не все мишени (рецепторы, молекулы-передатчики, ферменты) одинаково важны для всех опухолей, где-то они просто есть, но существенной роль для жизнедеятельности опухолевой клетки не несут.

В связи с этим даже для препаратов, имеющих четкий предсказательный маркер, не говоря уже о цитостатиках или «псевдотаргетах», зарегистрированные (т.е. содержащиеся в официальных инструкциях) области применения до недавнего времени ограничивались только строго оговоренными нозологическими формами, при которых были проведены регистрационные испытания. Нам официально разрешается применять трастузумаб при раке молочной железы и желудка с гиперэкспрессией (амплификацией) HER2, но не разрешается, например, при остеогенной саркоме, где частота экспрессии рецептора тоже достаточно велика. В рамках инструкции мы можем применять эверолимус при раке молочной железы, нейроэндокринных опухолях и раке почки, но не при других заболеваниях, где подразумевается задействованность m-TOR-зависимого пути, но не было регистрационных клинических исследований. С одной стороны, учитывая вышесказанное, это разумно, т.к. препятствует назначению препаратов при опухолях, где формально есть мишень, но не будет эффекта. Так, например, несмотря на наличие высокой экспрессии HER2 в остеогенных саркомах, трастузумаб оказался неэффективен при этом заболевании, а доксорубицин не стоит применять при раке толстой кишки, как и 5-фторурацил при мягкотканых саркомах (несмотря на то, что формально мишени к этим препаратам в них есть). Неэффективен (или почти не эффективен) цетуксимаб при других эпителиальных опухолях с экспрессией EGFR, кроме рака кишки и опухолей головы и шеи. С другой стороны, это во многом ограничивает применение таргетных препаратов при опухолях, где они оказались эффективны, но неинтересны для компании в отношении регистрации показания. Так, думаю, небезынтересно будет отметить, что аббревиатура ALK расшифровывается как киназа анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase) по названию заболевания, при котором она впервые была описана. Однако, несмотря на наличие клинических исследований, подтверждающих эффективность кризотиниба при этом заболевании, он до сих пор не имеет регистрации по показанию «лечение ALK-позитивных анапластических лимфом». Разумеется, мы все равно назначаем таргетные и «псевдотаргетные» препараты вне рамок официальных показаний, хотя и это делаем это с разной степенью успеха и обоснованности. Цитостатики и псевдотаргеты вне показаний чаще всего назначаются эмпирически, в качестве терапии последнего шанса (например, трудно назвать опухоли, при которых на определенном этапе мы не пытались «дать» бевацизумаб, эверолимус, антрациклины или препараты платины). Успешность подобного подхода обычно очень невелика, хотя иногда и встречаются экстраординарные ответы, которые и подвигают нас к последующим попыткам подобной терапии «последнего шанса». Однако в связи с отсутствием предсказательного теста для этой группы препаратов доля успешных попыток вряд ли будет велика и в дальнейшем.

Другая ситуация с препаратами, имеющими доказанный предсказательный тест по зарегистрированным показаниям, которые достаточно часто оказываются активны при наличии мишени в других опухолях за пределами официальной регистрации. Беда в том, что эти мишени за пределами зарегистрированных показаний встречаются весьма редко, из-за чего отчасти эти потенциальные новые показания так и не становятся зарегистрированными. Так, например, при наличии мутации BRAF V600E ответ наблюдается при достаточно широком спектре опухолей, не входящих в список официально одобренных показаний. Мне, например, посчастливилось наблюдать драматический ответ BRAF V600E мутированной злокачественной одонтогенной опухоли (амелобластная саркома), резистентной к предшествующей химиотерапии и лучевой терапии, на комбинацию анти-BRAF/MEK-препаратов. Но несмотря на то, что сейчас все больше данных об эффективности подобной терапии при одонтогенных опухолях с мутацией BRAF, мы вряд ли увидим их в списке зарегистрированных показаний к применению. Хотя стоит отметить, что при некоторых из официальных показаний, например, колоректальном раке с мутацией BRAF V600E (по этому показанию зарегистрирован энкорафениб), эффект хотя и наблюдается, но он далек от драматического, наблюдаемого, например, при применении анти-BRAF-терапии при меланоме, а комбинация с MEK-ингибиторами, прекрасно зарекомендовавшая себя при других опухолях, не усиливает эффект анти-BRAF-терапии при колоректальном раке.

Еще менее однозначная ситуация с таргетными препаратами, для которых предсказательным тестом является не выявление определенной мутации, а определение «количества» мишени – гиперэкспрессия белка или амплификация гена. С одной стороны, подобные количественно определяемые «мишени» встречаются достаточно широко, с другой – направленные на них препараты обладают весьма вариабельной эффективностью вне рамок официальных показаний. Например, как было описано выше, использование трастузумаба при остеогенной саркоме, да и при раке кишки и раке легкого, не показало эффекта, сопоставимого с эффективностью при HER2-позитивном раке молочной железы. Это же касается и, например, антиэстрогенов, которые работают далеко не при всех опухолях, имеющих экспрессию их рецепторов. Новым примером подобного предсказательного теста можно назвать и экспрессию PD-L1 для назначения ингибиторов контрольных точек иммунитета: где-то, как, например, в лечении меланомы и рака почки, этот предиктор не работает вообще, где-то работает очень вариабельно (разные пороговые величины экспрессии, разные клетки, на которых необходимо ее определять и т.д.). Однако в целом факт остается фактом – до недавнего времени даже при наличии четко обозначенного предсказательного текста регистрация таргетных препаратов проводилась по нозологическому признаку (показания включали требования наличия и определенного диагноза и наличия мишени).

Однако в 2017 году произошли два события, изменившие привычную парадигму исследований и использования противоопухолевых препаратов. Во-первых, благодаря результатам исследования в области применения ингибиторов контрольных точек иммунитета (пембролизумаб) для лечения опухолей с микросателлитной нестабильностью (MSI-high) мы получили новое понятие – disease-agnostic therapy (терапия, не зависящая от заболевания). Оказалось, что классическое исследование по типу basket-trial, в которое больные включаются по факту наличия мишени для терапии вне зависимости от морфологического варианта заболевания, может быть регистрационным. Увы, большинство подобных исследований до недавнего времени терпели неудачу не только в отношении регистрации, а даже в отношении доказательства эффекта терапии – показать высокую эффективность исследуемых препаратов не удавалось либо эффект наблюдался при ограниченном спектре нозологий, не влиявших на «суммарную» результативность в исследовании. И это, как нам кажется, было связано не с тем, что исследовались «плохие препараты», а с тем, что мишень была «не та». В большинстве таких исследований даже среди «заболеваний-ответчиков» эффекты не были впечатляющими по частоте, глубине и длительности, что свидетельствовало об ограниченном значении мишени для опухолевой прогрессии.

В рамках же регистрационного исследования (по факту не являвшегося классическим исследованием-корзинкой, а представленного пятью мультикогортными однорукавными многоцентровыми исследованиями KEYNOTE-016, -164, -012, -028 и -158) действительно высокая эффективность пембролизумаба была получена при всех вариантах опухолей с микросателлитной нестабильностью. Таким образом, впервые в нашей практике препарат был одобрен для применения по факту наличия мишени (точнее, предсказательного фактора – микросателлитной нестабильности, т.к. сама по себе микросателлитная нестабильность мишенью для пембролизумаба не является, а лишь предсказывает его эффект) вне зависимости от гистологического типа опухоли. Во многом, как нам кажется, это было связано с тем, что группа больных с MSI-high опухолями все же относительно малочисленна в целом и нет (кроме колоректального рака и рака эндометрия) каких-либо типов опухоли, при котором эти больные встречались бы относительно часто. В связи с этим регулятор счел здесь возможным дать регистрацию «оптом», не требуя отдельных исследований для каждой из нозологий. Но продолжение не заставило себя долго ждать. И через некоторое время мы увидели, что подобный вариант регистрации возможен не только для иммунотерапии (которая по умолчанию воспринималась как относительно «универсальный» вариант лечения, эффекты от которого наблюдаются в той или иной мере при любом гистологическом типе опухоли), но и при классической таргетной терапии с использованием малых молекул. Главное, чтобы мишень действительно была значимой для любого типа опухоли. Думаю, вы догадались, что речь идет об ингибиторах NTRK; данные о потрясающей эффективности первого из представителей этого класса (ларотректиниб) были озвучены в том же 2017 году. Как и в исследовании с пембролизумабом, речь шла об исследовании, где группа формируется не по нозологии, а по наличию «мишени», только критерием отбора была транслокация с участием NTRK, а не наличие микросателлитной нестабильности. И также как в отношении микросателлитной нестабильности, для NTRK является верным утверждение, что опухоли с этой мишенью встречаются в пределах очень многих нозологий, но нигде не «концентрируются» (для NTRK при большинстве нозологий это 1% или менее от общего числа больных). Но там, где эта мишень есть, она действительно является крайне значимой, подтверждением чему являлось почти 80% частота объективных ответов в регистрационном исследовании.

Но что же заставило нас вернуться к этой теме, с учетом того, что с момента появления термина «таргетная терапия» прошло уже около 20 лет, а disease-agnostic therapy, пока до сих пор не получившая «удобоваримого» русскоязычного эквивалента, все же появилась в нашем лексиконе уже около 3 лет назад? Нам кажется, что мы стоим на пороге появления нового класса (вида) противоопухолевой терапии – disease-agnostic таргетная химиотерапия. Звучит сложно, но по-другому свою реакцию от появления на горизонте конъюгированного моноклонального антитела трастузумаб дерукстекана мне трудно передать. Несмотря на то, что как минимум одно (если не брать ряд препаратов с узкой направленностью, недоступных пока в нашей стране, или направленных на лечение гемобластозов) конъюгированное антитело в нашем распоряжении уже есть – трастузумаб эмтанзин, новое конъюгированное моноклональное антитело хотя и направлено на ту же мишень (HER2), но абсолютно не является «идеологическим аналогом» уже существующего лекарства. Однако об этом чуть позже (продолжение следует).

Метки: нет меток

Комментарии закрыты.